Jean Castex commence sa carrière à la Cour des comptes après sa sortie de l’ENA en 1991, devenant conseiller-maître en 2008. Il occupe divers postes administratifs, notamment directeur des Affaires sanitaires et sociales dans le Var en 1996, secrétaire général de la préfecture du Vaucluse (1999 – 2001) puis président de la chambre régionale des comptes d’Alsace (2001 – 2005). 
De 2011 à 2012, il occupe la fonction de secrétaire général adjoint de la présidence de la République.

Il devient maire de Prades en 2008, un poste qu’il occupe jusqu’en 2020. Il est également conseiller régional du Languedoc-Roussillon de 2010 à 2015 et conseiller départemental des Pyrénées-Orientales de 2015 à 2020.

À partir de 2017, il supervise l'organisation des Jeux olympiques et paralympiques de Paris 2024. Le président de la République, Emmanuel Macron, le nomme Premier ministre en 2020. La gestion de la crise sanitaire et le déconfinement de la population marquent notamment son passage à Matignon jusqu'en 2022.

En novembre de la même année, il devient Président-directeur général de la RATP. Il est reconduit à ce poste, en octobre 2024, pour un mandat de 5 ans par la commission de l'Aménagement du territoire et du développement.

Nommé président-directeur général du groupe SNCF le 23 octobre 2025, il prend officiellement ses fonctions le 3 novembre 2025, suite à un décret adopté en Conseil des ministres.